4月9日，CART治疗被包括在美国医疗保险中，为特定患者带来了巨大收益。但是，由CART治疗引起的并发症不容忽视。最近，宾夕法尼亚大学发布了CRS在CAR-T治疗中的分类标准和应用数据。这篇文章发表在《血液与肿瘤学杂志》（2018年）上，现整理如下以供读者参考。靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在复发性和难治性B细胞恶性肿瘤中显示出较高的缓解率，但同时也伴随着严重的毒性反应。 CART输注后有一个简单可行的CRS分级标准是必要的。不同的CART产品使用不同的CRS分类标准，这使得比较这些CART产品的严重性和结果不方便。 Penn根据市售CD19 CART产品tisagenlecleucel的临床经验，开发了Penn CRS分类标准。宾夕法尼亚大学CRS分级标准具有以下特征：基于易于发现的临床特征；不取决于CRS治疗医院或支持治疗的数量；对CRS进行分级以指导后续的CRS治疗；分为轻度，中度，重度和威胁生命的四个等级；可用于CART治疗的早期和延迟CRS。替沙吉克细胞治疗的55例复发性难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和42例复发性难治性慢性淋巴细胞性淋巴瘤（r / r慢性）患者分类标准。嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞疗法是一种新的癌症治疗方法，在B细胞恶性肿瘤中显示出良好的疗效。 CAR包括以下结构：一个抗原识别域，一个或多个共刺激域和CD3ζT细胞激活域。CAR在T细胞上的表达不仅可以赋予T细胞肿瘤特异性，还可以发挥免疫的细胞毒作用。在患有复发性和难治性疾病的患者中，CAR可以靶向CD19（在正常B细胞和大多数B细胞恶性肿瘤中广泛表达的细胞表面分子），从而引起深远的肿瘤效应。例如，在一项针对患有复发性和难治性ALL的患者的单中心研究中，CD19 CART可以显示约90％的完全缓解率（CR）。在多中心研究中，CR率约为70％-80％。在复发的难治性非霍奇金淋巴瘤（r / r非霍奇金淋巴瘤，NHL）中，CR率约为50％-70％。在患有复发性和难治性CLL的患者中，CR率约为30％-50％，并且缓解可以持续超过6年。 CART治疗后最显着和最严重的毒性是细胞因子释放综合征（CRS），它是一种急性炎症过程，表现出一系列临床症状以及大量的瞬时和严重升高的细胞因子。使用CART疗法的研究机构已经制定并应用了不同的CRS分类标准，这使得很难在不同研究之间比较CRS的严重程度和发生率。 NCI CTCAE（不良事件通用术语标准）具有与其他治疗方法相关的CRS评分系统，但该系统不足以进行CART相关的CRS评估。关于CRS的定义，时机和治疗方法，没有明确的规定。明确指定CRS的更广泛使用的CRS分级标准将有益于癌症治疗领域。另一个CRS分级标准是本文关注的Penn分级量表。宾夕法尼亚州和费城儿童医院接受替沙吉列微核素（以前为CTL019）的多种疾病患者的安全性数据证实了该分类标准的适用性。我们已将其用于各种疾病，包括CLL / ALL / DLBCL。它已被广泛用于多个中心，包括北美，欧洲，亚洲，澳大利亚的多个研究中心。该分级标准是基于125名接受替沙根核糖核酸治疗的成人和儿童患者的数据。细胞因子释放综合征CRS首先需要区分两个概念，细胞因子释放综合征（细胞因子释放综合征）和细胞因子风暴（细胞因子风暴）。尽管两者具有相似的临床表现和生物标志物变化，但两者具有非常不同的特征。一般而言，细胞因子风暴是指不依赖于肿瘤靶标的免疫系统激活，从而引起系统炎症和血液动力学不稳定，导致多器官功能衰竭，在某些情况下甚至导致死亡。在免疫治疗领域，早在25年前就已经报道了接受针对T细胞表面受体CD3的单克隆抗体OKT3的患者体内的细胞因子风暴，随后在接受抗CD28单克隆抗体TGN1412的健康志愿者中发生了细胞因子风暴。由于两种药物都是T细胞活化抗体，因此在使用后几分钟或几小时内就会出现临床症状，这主要是由于特定的促炎细胞因子的增加所致。例如，使用OKT3后1小时，患者的肿瘤坏死因子TNF-α（肿瘤坏死因子-α）增加。与细胞因子风暴不同，细胞因子释放综合征CRS用于描述可引起免疫系统强烈激活的靶向疗法，例如涉及CART和T细胞的双特异性抗体，在使用后会引起一系列特异性反应。 CRS通常表现出延迟的临床症状，这可以用抗原驱动的T细胞的活化和增殖来解释。延迟的CRS动力学的特征是T细胞与肿瘤细胞的相互作用，这反映在blinatumomab（靶向CD3和CD19）中。尽管blinatumomab不是过继性细胞疗法，但其作用机制取决于抗原特异性T细胞的细胞毒性作用，这与双特异性抗体和CART治疗非常相似。与blinatumomab相关的CRS发生率为2％-26％，这表明患者可能已采取预防措施，医生可能低估了CRS的发生，或者CRS的定义和治疗有所不同。然而，在一项涉及189名受试者的最新研究中，预防CRS的措施包括在肿瘤负荷高的患者每次使用blinatumomab之前1小时内使用地塞米松。第一周使用的Blinatumomab初始剂量低于随后3周的剂量。此外，CTCAE分级标准有助于及时停止使用药物以降低毒性。此外，与CART相比，blinatumomab的有效性和激活T细胞的能力不如CART治疗。因此，停止使用药物，使用CTCAE等级以及在持续性CRS出现之前药物的疗效都使药物的CRS发生率不太高（3级以上的CRS发生率为2％）。 。尽管CD19CART治疗的急性淋巴细胞白血病ALL患者的CRS的严重程度和动力学因肿瘤负荷的大小而异，但很明显，与CRS升高有关的临床症状和细胞因子会延迟，一般为1-14在输注CART后的几天内，一些稀有的仅在输注后17天后出现。这些数据表明，与CART相关的CRS取决于T细胞的活化，T细胞的扩增以及靶抗原的功能反应。影响CRS的其他因素包括疾病的类型和性质，淋巴细胞清除的程度，也可能与CAR的设计有关。因为CRS与T细胞对靶抗原的反应有关，所以CRS不限于抗CD19治疗。使用CD22CART在患有复发性和难治性ALL的儿童和青少年中CRS的发生率为57％，并且在针对多发性骨髓瘤的抗CD19或B细胞成熟抗原（BCMA）CART的试验中也出现了CRS。大量分析表明，IL-6可能是CART治疗中CRS的核心调节因子。 CRS中升高的其他细胞因子包括IFN-γ，GM-CSF，IL-5，IL-8等。有报道称，在所有威胁生命的CRS患者中成功使用IL-6受体抑制剂后，IL-6途径的抑制被广泛用于治疗CRS。在许多严重的CRS案例中，而且，没有清除CART细胞，并且治疗效果没有显着降低。其对缓解持续时间的影响仍需进一步研究。临床前研究表明，干扰IL-6信号传导途径不会影响CART的生命力，并且正在进行临床研究（NCT0）。最早的CRS是用报告AE的CTCAE进行分级的，但在开发此等级时并未完全了解与CART治疗有关的CRS。随着CART治疗的出现，CTCAE系统不足以解释CRS的时间，范围和严重性。例如，CTCAE等级反映了在输注药物后几分钟或几小时内立即发生的CRS预期症状。这与T细胞抗体治疗后的细胞因子风暴相吻合，但不能很好地反映CART治疗的CRS延迟。另外，CTCAE系统假定通过停止使用毒品减慢了CRS。由于CART细胞可以在体内扩增，并且大多是单次输注，因此停止输注不是很有意义的策略。因此，基于治疗的干预来确定CRS的水平。无意义。后来改进了CTCAE标准中的CRS分类，以定义轻度，中度，重度和危及生命的CRS指导治疗。这种改善是基于抗CD19 CART治疗的患者对液体，升压药，氧气和器官毒性的反应。但是，改进的CTCAE标准高度依赖于患者的氧气支持和体液量很难标准化，并且需要实施更多细节，这给确定CRS水平的不同医疗机构带来了差异。例如，我们发现，在许多情况下，患者的护理人员需要更多的氧气供应和流体进入静脉，这可能超出患者的实际需求，或者没有良好的氧气供应记录。因此，我们发现在评估疾病的严重程度时很难使用这种量化的支持治疗措施。这对CRS分级提出了挑战。在竞争激烈的商业环境中，某些公司可能没有专门的人员来执行这种复杂的CRS分级。最近，MDAnderson癌症中心的研究人员对Lee发表的CRS评分进行了改进。这些作者列出了基于CRS和神经毒性的详细控制策略。但是，我们认为这些控制策略显示出临床机构的偏爱，但这并不适合所有CART产品。我们的分级标准提供了严格的，数据驱动的控制建议，同时也为临床评估留下了空间。另一项CRS分级标准使用临床表现，血清细胞因子和C反应蛋白（C反应蛋白，CRP）水平作为严重CRS的评估指标。关于CRS严重程度的其他报道方法包括CTCAE分类或抗细胞因子治疗和ICU的双重评估系统。但是，是否使用抗细胞因子疗法或提供ICU也非常依赖于患者，疾病，医生和医疗机构，因此难以量化。此外，CRS的组成和治疗方案还没有明确定义。这些CRS分类标准在不同国家的不同医疗机构之间没有得到很好的评估。因此，有必要制定在不同机构之间广泛使用的CRS分类标准。我们基于125例接受三氮杂核苷治疗的患者的治疗经验，开发了一种新的CRS分级量表（Penn分级量表），旨在更好地定义不同适应症之间与三氮杂草酸相关的CRS的严重程度，并准确指导CRS的控制。该系统的开发将有助于报告宾夕法尼亚州和费城儿童医院首次进行替沙吉林的人体试验。它还允许在不同的试验和不同的适应症之间进行比较，包括在不同的中心之间进行比较，以及在整个Tisagenlecleucel临床试验之间进行比较。 CRS诊断基于各种临床症状。典型的CRS开始表现为低烧和/或肌痛，但在几天内逐渐增加，包括高烧（可能超过40。5摄氏度）。轻度干预即可缓解许多轻度CRS。但是，CRS可能发展到严重水平，最终会出现短暂的器官功能障碍，需要大量的干预和支持。最近报道，CRS还影响许多不同的器官系统和临床表现。典型的中重度CRS表现为进行性高烧，心动过速，低血压和毛细血管渗漏，导致缺氧和肺水肿以及肝肾损害。低血纤维蛋白原血症伴或不伴出血也可能发生。因此，在处理这种复杂的，有时甚至危及生命的情况时，制定明确的CRS控制准则尤为重要。尽管此指导原则并不严格取决于CRS级别，但已提出。 CRS期间或之后可能会出现神经系统症状，并且不同的患者可能表现出不同的行为，包括精神错乱，精神错乱，嗜睡，失语和癫痫。还提出了治疗神经系统症状的指导原则。根据我们的经验，神经系统症状和全身性CRS不会同时出现。对CRS的干预（例如IL-6治疗）没有反应。由于神经毒性的病理生理学尚不清楚，因此它不包含在Penn分级量表中。佩恩分级量表清楚地列出了CRS发生的定义和解决方案。 CRS的发生时间定义为回顾性评估发烧和/或肌痛的时间，而不是其他事件（如败血症）的时间。 CRS发生的这种回顾性定义对于数据收集和了解CRS的病理生理学非常重要。 CRS的缓解定义为患者在24小时内不发烧并且不需要血管加压药。医学后遗症可能会继续超出CRS的范围，并且这些都不属于CRS定义的一部分。 1级CRS被定义为需要支持治疗的轻度反应，包括退烧药和止吐药。 2级CRS定义为患者可能有某种功能障碍，例如2级肌酐和3级肝功能检查结果，控制CRS症状（包括控制中性粒细胞减少症的发烧）或静脉内治疗（例如抗生素或其他药物）所需的住院治疗）。 3级CRS被定义为更严重的反应，需要住院以控制严重的器官功能障碍，包括CRS相关的肝功能检查结果或3级肌酐结果。仅因控制发烧，肌痛或中性粒细胞减少症而住院治疗不能被诊断为3级CRS，因为2级CRS也已住院。诊断3级CRS还需要对CRS相关症状进行支持性治疗，例如由于低氧导致的鼻导管充氧，持续气道正向通气或两阶段气道正向通气，以及由于低血压导致的静脉输液（治疗方法多持续水合作用），或给予小剂量的升压药。患有3级CRS的患者可能由于凝血病而需要新鲜的冷冻血浆或冷沉淀。 4级CRS威胁生命，如低血压需要大剂量的血管加压药，或低氧需要机械通气。严重的CRS显示不稳定的低血压，因此需要根据CRS的水平使用补液和加强药物。根据我们的经验，出于多种原因，佩恩分级量表适用于CART治疗后的CRS评估。 Penn分级量表基于简单可行的临床症状；它不取决于治疗位置（例如ICU），而更取决于治疗的医生，机构和患者；它不取决于支持治疗的量（例如用于复苏的液体量或所接收的氧气浓度），因为这些变量变化很大，时间有限，控制不力且没有充分记录；基于CRS的水平，以帮助决定治疗策略的选择；分为四个级别：轻度，中度，严重和威胁生命；它不仅可以应用于抗T细胞抗体治疗后立即发生的CRS，还可以应用于其他T细胞靶向疗法，例如双特异性抗体和过继细胞治疗中发生的延迟CRS。 Penn分级量表不使用绝对截止值，因为它的价值与个别患者有关。血清细胞因子水平也未用于CRS分级。由于全球临床试验机构缺乏及时可用的测试，因此实验平台和试剂不统一，也没有具有预测价值的定量标准。根据ICU研究的结果，在此CRS分级标准中，血管升压药的使用被更精确地定义为低剂量和高剂量，以更好地区分高剂量患者危及生命的事件的高风险。由于各机构对升压药剂量的定义不同，因此根据治疗指南制定了此大剂量升压药的标准定义。该方法可以广泛使用，并且不依赖于不同机构，疾病和T细胞的靶抗原。 CRS的分类也不取决于抗细胞因子治疗的时机，因为基于患者的药物储备和CRS临床阶段的快速发生，治疗干预的应用需要临床判断。在CRS分级标准比较表中，CTCAE和Penn分级量表不同：1）尽管两个标准都表明1级CRS应该接受支持治疗，但并不特别推荐CTCAE标准。因为只输注1次，所以没有剂量干预； 3）Penn分级量表特别指出由CRS相关症状引起的器官衰竭和住院，如高热性中性粒细胞减少表示2级。 4）分级量表中的Penn 3级和4级CRS清楚地区分了真正威胁生命的事件（例如需要机械通气的低氧）和非威胁生命的事件（例如需要氧气的低氧）； 5）Penn介入治疗分级表给出明确的建议以证明有效。由于CRS的损伤指数是不稳定的低血压，因此使用低剂量和高剂量的升压药可以区分不同严重程度的CRS临床人群。 Penn分级量表使用了更精确的血管加压药定义，以防止某些机构和医务人员过早使用低剂量的血管加压药。使用不同的CRS分级标准已导致对患者进行分级的方式发生很大变化。例如，如果患有复发性和难治性ALL的患者在抗CD19 CART细胞治疗后出现低血压，则需要低剂量的升压药，根据Penn分级量表可能是3级CRS，根据CTCAE CRS是4级（因为CTCAE缺乏低剂量和高剂量升压药的差异定义，所以根据Lee分类标准，它可能是2级CRS。由于CRS分类可以了解后续的治疗策略，因此对患者应用不同的分类标准将导致不同的结果。 3。宾夕法尼亚大学分级量表发布的CRS数据。宾夕法尼亚州立大学和费城儿童医院的患者接受了三苯丁香醚治疗。使用Penn分级量表进行CRS分级的结果已发布。 51名ALL患者中有18名（12名成人和39名儿童）（35％）具有1/2 CRS，16名（31％）具有3 CRS，12名（24％）具有4 CRS，还有2名（4％）拥有5年级CRS。在39名儿童中，有14名（36％）出现了多器官功能衰竭综合症，显示肝肾功能受损。ELIANA试验的患者在北美，欧洲，亚洲和澳大利亚的11个国家的25个机构中接受了治疗； ENSIGN试验中的患者在美国的9家机构接受了治疗。尽管许多临床机构很少或根本没有细胞疗法的经验，但总体而言，接受替沙吉仑细胞治疗的患者中有79/97（81％）经历过任何CRS水平，有44/97（45％）经历过任何水平的CRS。佩恩分级量表已应用于多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤。在14例接受tisagenlecleucel治疗的CLL患者中，有1（7％），2（14％），2（14％），4（29％）经历了1/2/3/4级CRS。在患有复发性和难治性NHL的患者中，有2名（7％）发展为3级CRS，有2名（7％）发展为4级CRS（n = 30）。在一项国际多中心II期临床试验（JULIET； NCT0）治疗的难治性成年DLBCL复发成人DLBCL患者中，北美，欧洲，澳大利亚和亚洲的27个机构参加了该试验。根据中期分析结果，接受治疗的85位患者中有48位（57％）经历了CRS，分别有3位和4位CRS分别为14位（17％）和8位（9％）。此外，Penn分级量表还用于非三叉神经核CART产品的临床试验，例如用于多发性骨髓瘤的BCMA CART和用于上皮性卵巢癌的间皮素CART。先前接受鼠CD19 CART的患者随后接受人源化CD19 CART（CTL119）之后，有4/8（50％）出现1-3级CRS，这与该产品的功效和疾病负担呈正相关。这类似于替萨根细核素的经历。接受CTL119的患者未发生4级CRS。这些经验表明，将彭纳德定级量表扩展至除三苯三氮灵以外的CART是可行的，并且可以作为CART治疗和其他靶向T细胞治疗的标准。尽管大多数患者在接受CD19CART后显示轻度的CRS，但一些患者有严重的症状并需要ICU支持。 ALL患者接受CART治疗后，CRS的严重程度与疾病负担相关，但CLL和NHL的初步数据无相关性。一些组织建议CTCAE不足以评估与CART相关的CRS，因此我们提出了Penn分级量表，以区分威胁生命的CRS和非威胁生命的CRS。 Penn分级量表主要基于临床参数，而不是基于炎症标记物的实验室测试。尽管一些炎性生物标志物，例如铁蛋白，CRP和细胞因子（包括IL-6），但实验室血液测试很重要。但是，一些分析指出，这些标记物（例如CRP，IL-6和CRS）的峰具有很强的相关性，但是它们不能在评估和预测CRS的发生中起早期作用，因此不包括在CRS中。宾夕法尼亚州分级标准。此外，这些测试可能会受到实验室水平和使用的测试套件的影响。基于临床指标的分级标准易于推广，并在临床研究机构和医院中广泛使用。由于CRS通常在CART治疗后几天发生，因此CRS患者的治疗通常是在非临床试验机构中进行的，因此对于医院而言，通过Penn分级量表对患者进行治疗非常重要。此分级标准的另一个好处是，由于它基于临床症状，因此很容易集成和分析来自不同临床试验机构和不同适应症的数据。我们已经证明了该标准的适用性，它可以为医生，护士和临床药剂师提供有效且广泛的参考资料，以在学术教学机构和医院中处理CRS。参考文献：Porter等。血液与肿瘤学杂志（2018）11:35